科学好故事|为什么药物不再像以前那样有效?

2022-01-08 09:25:来源:新浪科技综合 原文链接:点击获取

来源:thereader

撰文:Michael Bhaskar

翻译:任天

  在过去的两个世纪里,医疗和公共卫生领域取得了无与伦比的进步,从巴斯德到辉瑞制药公司,都告诉我们要对奇迹保持期待

  在过去的两个世纪里,医疗和公共卫生领域取得了无与伦比的进步,从巴斯德到辉瑞制药公司,都告诉我们要对奇迹保持期待

当路易斯·巴斯德的人生来到第57个年头时,他已经成为那个时代最受尊敬的科学家了,此时的他即将迎来一项新的突破。他一直在研究鸡霍乱,在制备致病细菌的过程中,他不小心将培养液遗留在实验室,放了一整个夏天。到了秋天,当巴斯德回来时,他无意中发现了之前的实验。于是,研究继续进行,他给一群鸡注射了这些培养了许久的细菌。出乎意料的是,这些鸡并没有染上重病,反而康复了。巴斯德认为旧的培养液已经不能用了,于是又做了一次尝试,给同一批鸡和一组新的鸡注射了新的细菌。

然后,有趣的事情发生了。新的鸡死了,但之前注射了旧培养液的鸡再次存活了下来。为什么这些鸡还能活下来?这违背了所有合理的预期。在得知实验结果后,巴斯德突然顿悟;根据传闻,他曾惊呼:“你没看到吗,这些禽类已经接种了疫苗!”

至少在18世纪晚期,当爱德华·詹纳意识到牛痘可以对天花这种毁灭性疾病产生免疫力时,疫苗就已经为人所知。人们也早就知道了如何接种疫苗。但是在巴斯德之前,没有人从这些方法出发,总结出基本的医学原理。巴斯德看到了坏掉的培养液、牛痘和免疫力之间的联系。尽管所有人都知道疫苗,但在这个时候,只有他取得了决定性的突破。“命运只眷顾有准备的人”是巴斯德最著名的格言之一,但很少有人能像他那样准备充分。

疫苗最初的发现是很偶然的,但满怀激情的巴斯德在许多无眠的夜晚之后,看到了指导这一过程的可能性。在炭疽热的实验中,他和他的团队意识到,弱化版的炭疽菌产生的后代也是弱化的。1881年2月,他在法兰西自然科学院公布了他的研究结果:炭疽病,这种可怕的牲畜疾病,《圣经》中发生于埃及的瘟疫之一,既是可以控制的,也是可以战胜的。

从炭疽疫苗开始,巴斯德又继续开发了一种抗狂犬病疫苗,这对他个人而言具有十分重要的意义:他记得童年时有一头患狂犬病的狼曾在家乡肆虐,造成8人死亡。为了开发这种疫苗,巴斯德需要面对作用时间更长、更难发现的微生物:病毒。即便如此,巴斯德还是找到了一种建立免疫力的方法,尽管无法直接看到狂犬病毒。在第一次试验中,他为一个被狂犬咬伤的阿尔萨斯小男孩约瑟夫·梅斯特接种了疫苗。相对于原先的计划,以人体作为实验对象很是超前,但随着男孩病情的不断加重,情况的发展让巴斯德下了决心。

当然,这仍然是相当可怕的风险。但巴斯德知道,如果什么都不做,那就等于判了死刑。他曾推测,在大约一个月的潜伏期之前,疫苗就会发挥作用。要做到这一点,他需要在出现任何症状之前就注射病毒。怀着忐忑不安的心情,巴斯德开始注射小剂量的狂犬病毒疫苗;他完全清楚情况可能会变得更糟。不过,在经过12轮注射和数周的不眠之夜之后,巴斯德成功了。

如果是巴斯德只开发了疫苗,我们仍然会铭记他是一位医学科学的巨人。然而,疫苗只是一系列突破的顶点;没有这些突破,现代世界将是不可想象的。

疾病背后的微生物理论、巴氏消毒法、对败血症和临床清洁的理解、应用于狂犬病和炭疽病的疫苗接种技术,以及对无数微生物及其相互作用的认识,所有这些,代表了巴斯德一个又一个突破性的成就。他所留下的这些遗产,形成于斯巴达式的条件下,从简陋的实验设备中获得,在实际问题和科学理论之间来回拉锯。但毫无疑问,这些伟大的思想改变了人类知识、医学、健康甚至道德的边界。

巴斯德的例子,证明了一个我们习惯的模式:巨大的进步提高了我们的知识和技术水平,开启了一个良性循环。但另一方面,知识和技术总是在与它们所面临的问题进行军备竞赛。巴斯德为我们提供了极为重要的范例。

不过,今天世界上有多少像巴斯德这样的人物?换言之,在从事医学或微生物学研究工作的人当中,有哪些人的工作具有或可能产生与巴斯德同等的影响?一种观点认为,巴斯德处在一个时代的开端,新思想的产生正变得越来越快。而另一种观点认为:没错,新的思想确实在加速产生,但其中能与巴斯德的成就相提并论的却越来越少。对今天的人们来说,思考可能比以往简单得多,但提出真正伟大的思想仍然是巨大的挑战,一如既往。

本文改编自迈克尔·巴斯卡尔的书《人类前沿:大思想在小思维时代的未来》

本文改编自迈克尔·巴斯卡尔的书《人类前沿:大思想在小思维时代的未来》

预期寿命的放缓

从19世纪晚期到现在,人类的预期寿命经历了革命性的提高,并在医学科学和公共卫生方面取得了一系列惊人的进步。第一种真正的现代药物产品是洒尔佛散(Salvarsan,又称砷凡纳明),基于一种合成于1907年的化合物,能够有效地治疗一种古老的性传染病——梅毒。35年后,一项更大的突破出现了:青霉素的发现揭开了抗生素和大规模药物开发的时代。

有史以来,医疗能力的阶段性变化第一次变得有规律可循,甚至是在预料之中。我们进入了医学的“黄金时代”。用作家兼医生谢默斯·奥马洪尼的话来说,“在历史上的大部分时间里,医学的力量都非常有限,但突然间却产生了不可思议的奇迹效果。从20世纪30年代中期到80年代中期,有一个大约50年的黄金时代,期间几乎任何事情都是可能的。”多亏了这一时期的医学发现,我们得以杀死细菌,进行体外循环心脏手术,实现器官移植和体外生育,用药物调节怀孕,甚至通过重症监护让濒临死亡的人活下来。我们可以消除——或至少控制——从脊髓灰质炎到天花等众多疾病。

与此同时,历史上大部分时间都几乎停滞不前的人类预期寿命得到了改善。医学进步发挥了重要作用,但另一个重要的观念——公共卫生政策——也出现了。大规模改善公共卫生是关键所在,特别是城市卫生基础设施的建立。私人室内厕所越来越普及。交通工具从马车向汽车的转变,让马和它们的粪便远离了街道。医院的数量成倍增加,而且更加清洁。医生们的知识水平越来越高,药物开始进入市场,像罐头食品这样受到监管、保质期更长的物品改变了人们的消费模式。更好的公共卫生设施、住房、营养水平,以及更清洁的城市和医院,更健全的医疗保健制度,加上更安全的街道:这样的变化是非同寻常的。

在整个20世纪的下半叶,人类的预期寿命继续提高,尽管速度明显减慢。以往的医学成果都集中在拯救年轻人,深刻且幸福地改变了家庭生活。随着时间的推移,医学条件的改善转向了老年人。到2000年,人均预期寿命提高的速度大约降低了一半,但仍在提高。直到现在,情况又有了变化。

在英国、美国、法国、德国和其他地方,我们已经看到了一些初步迹象:由于种种复杂的原因,人均预期寿命开始停滞不前。事实上,美国的人均预期寿命在2015年至2020年期间持续下降,是自1915年至1918年(第一次世界大战和西班牙流感大流行期间)以来的最大降幅。在英国,人均预期寿命从2011年开始出现明显的放缓,从2015年起没有任何增长。可以说,英国人正在经历二战以来最缓慢的人均预期寿命增长。新冠病毒的影响无疑会进一步下调这些数字。在医学前沿,巴斯德式的突破似乎出现了某些问题。药物不起作用了,至少不像以前那样。

医学领域的“爱隆定律”

药物的开发似乎遵循着所谓的“爱隆定律”(Eroom’s Law)。简而言之,每10亿美元所研发的批准药物数量每隔9年就会减半。70多年来,这种模式基本上一直保持不变。自1950年以来,研发新药的成本至少增长了80倍。美国塔夫茨大学的一项研究表明,从1975年到2009年,美国食品和药物管理局(FDA)批准一种药物的开发成本至少增长了13倍。到2000年代中期,这一数字为13亿美元。相比之下,在20世纪60年代,每一种药物的研发成本约为500万美元。至少在新冠疫情之前,药物开发的时间线仍在延长。爱隆定律显示,研发新药需要越来越多的投入和资金。在医药领域取得突破的难度呈现上升趋势。

“爱隆”并不是某个人的名字。这个定律名称其实是把摩尔定律(Moore’s Law)倒过来拼写而得。摩尔定律是指芯片上的晶体管数量每两年就会翻一番,从而推动计算能力呈指数级增长。如果说有什么能代表技术乐观主义的话,那就是摩尔定律。与此同时,作为制药行业的深层模式,爱隆定律正好相反。医学进展没有复杂化,也没有变得更容易,但遇到的挑战却往往如此。

即使在20世纪80年代,新药也很稀缺。自那之后,人们有一种越来越强烈的感觉,那就是“黄金时代”已经结束,而我们所处的时代,再次引用谢默斯·奥马洪尼的话,是“一个期望没有得到满足和不切实际的时代,一个失望的时代”。药物开发主要集中在两个领域:一个是罕见病,另一个是慢性病,比如高血压。二者都能提供稳定的、可预测的回报。严重但常见的疾病已经消退,而普通感冒等疾病带来的挑战依然存在。与此同时,制药研究有持续亏损的趋势,这对人类的未来而言可不是一个好兆头。

一切都非常奇怪。这违背了基本的常识,即大规模的研发活动应该会带来大规模的回报增长。在潜在科学和技术工具已经取得无数进展的背景下,这种趋势依然存在。在20世纪80年代和90年代,每个化学家可以合成的类药物分子数量增加了800倍。分子文库——药物研究的基本构件——获得了极大的扩充。从20世纪70年代开始,DNA测序效率已经提高了10亿倍以上。计算机药物设计等新领域在功能上越来越强大,为这些进步提供了支持。如今,与健康相关的研究支出占所有研发支出的25%,而在20世纪60年代,这一比例仅为7%。从表面上看,科学、技术和经济都暗示着新药物的开发应该加速,并且变得更便宜。

爱隆定律与始于巴斯德的模式相悖,表明我们面临一个日益严峻,并且与预期寿命提高放缓密切相关的挑战。每一年,我们都需要更多的资金、研究人员、时间和精力来实现医学突破。我们每个人,包括我们的家人和朋友,以及我们的基本生活质量都受到了影响。当轮到我们,或轮到我们所爱的人,躺在医院病床上的时候,这些问题就会变得无比现实。对医学进步如此不平衡的理解从来没有像现在这样重要过。

与癌症的抗争

与癌症的斗争是最真实的例子。在发达国家,50%的人在其一生中会被诊断患上癌症;在世界范围内,每年有超过1700万患者被确诊癌症,到2040年,这一数字预计将上升到2750万。尽管如此,直到最近,我们对肿瘤只有三种主要的治疗方法——手术、放疗和化疗,在本质上与切割、烧灼和毒杀无异。许多昂贵的药品都有不良记录。发表在《肿瘤学年鉴》(Annals of Oncology)上的一项研究得出结论,在英国国家医疗服务体系(NHS)的特殊资金池资助的47种药物中,只有18种药物能够提高存活率,而且只能增加3个月的存活时间;其余的药物基本上没什么效果,还会带来一系列副作用。

不过,也有让人充满希望的消息。我们或许已经有了一个以“免疫疗法”的形式出现,并足以载入教科书的伟大理念:这种疗法有望彻底改变“对抗癌症的战争”。一些研究人员甚至将其与青霉素的发现相提并论,认为这是一个将永远改变该领域的转折点,将改变无数人的生活。

免疫疗法基于对免疫系统分子生物学的复杂理解,以T细胞——白细胞的一种——为主要目标。在过去30年中,研究人员已经意识到,肿瘤会利用免疫系统自身的安全机制来对付T细胞。本质上,肿瘤欺骗了身体,使自己不会受到攻击。如果科学家们能够抑制肿瘤的欺骗手段,T细胞(和其他免疫细胞)就可以毫无阻碍地投入战斗。另一种技术是采集人体的T细胞样本,对其进行重新设计,使其具有攻击特定个体肿瘤的能力,然后将其导入患者体内——这些细胞被称为CAR-Ts(嵌合抗原受体修饰T细胞)。这些技术也拥有巨大的前景。

2018年,诺贝尔生理及医学奖颁给了免疫疗法的两位先驱,詹姆斯·艾利森和本庶佑。无独有偶,美国前总统吉米·卡特在2015年宣布,他接受了癌症免疫疗法的实验性治疗,并最终战胜了这一疾病。免疫疗法的出现表明,我们正沿着问题阶梯向上移动,有望最终解决了更加复杂、生物学上更加变化多样的疾病,而那些较为简单的疾病,已经在之前被“解决”了。

然而,这里有一个“但是”。在外界看来,免疫疗法似乎是一个了不起的突破,但事实上,事情要复杂得多,也困难得多。免疫疗法经历了漫长而艰难的孕育期,目前仍在持续挣扎,显示了如今想要提出伟大思想所要面临的挑战。我们或许能实现最终的目标,但这条路比任何人想象的都要漫长和艰难。

几十年来,癌症免疫疗法一直被认为是死胡同。尽管早在19世纪末的纽约,就有人首次提出了这种疗法,但关于它的故事充满了无数被错失的机会和未被采纳的线索。大多数科学家认为免疫系统对抗癌症的想法是荒谬的,他们不相信癌细胞会被免疫系统视为外来入侵者。

尽管如此,研究工作仍在继续。错误的开始是很常见的。有一个例子是,1980年的《时代》杂志上发表了一篇头条新闻,宣称一种尚未被证实的免疫疗法堪称“治疗癌症的青霉素”。然而,该疗法后来未能达到宣传中炒作的效果,使人们对其基本原理的信心发生了动摇。尽管有一些令人震惊的数据,但试验结果参差不齐。资助者希望获得明确的结果。甚至那些真正相信免疫疗法的人也开始感到疑惑。

与此同时,与癌症相关的研究激增,耗费了大量资金。在过去的50年里,可能没有任何一个领域的研究能与之相比。1971年,时任美国总统理查德·尼克松签署了《国家癌症法案》(National cancer Act)发起了一场“对抗癌症的战争”。当他发起这场医学的“十字军东征”时,人们曾以为治愈癌症很容易实现;这是继儿童白血病成功治疗之后的又一个深层次进步循环模式。研究人员甚至认为,这场“战争”可能会在1976年打完,正好赶上美国建国200周年。

然而,尽管在医疗保健方面有所改善,但在医学“黄金时代”出现的那种大规模跨越发展并没有发生。这并不是要贬低研究人员及其机构的杰出工作;相反,这凸显了他们面临的巨大挑战。

要想取得突破,首先需要在对癌症和免疫的理解上取得重大进展,还需要政府提供数十亿美元的资助。FDA在1992年批准了第一种免疫疗法,但即使在那时,这还是属于边缘医学的范畴。在了解基本机制之前,没有一家制药公司愿意承担可以预计的风险。免疫疗法的记录不足,以及大型制药公司规避风险的态度,都意味着获得临床试验的批准是巨大的挑战。尽管政府和其他机构继续为免疫疗法提供边缘资金,但其他研究路径得到了优先考虑。

关键在于,与其他成功的故事一样,免疫疗法的突破并不是突然就实现的。比如mRNA疫苗的开发就花了几十年才走出死胡同,期间也错失过良机,充满了失败的职业生涯,并且一直在科学的边缘徘徊;更不用说,这些研究总体上都需要投入无比巨大的研究资金和人力。把免疫疗法与巴斯德取得的成就比较一下,后者只需要一个基础的实验室,和几个助手一起工作。亚历山大·弗莱明、霍华德·弗洛里和恩斯特·柴恩在研究青霉素时,则需要一个大学院系和一个研究型医院;相比之下,癌症研究需要成千上万的研究人员,在世界最前沿的生物医学研究中心努力工作。

我们还没到成功的那一步。该领域的研究者提到,免疫疗法的临床试验结果参差不齐:这种疗法似乎只对某些癌症和患者有效,但对其他的无效。在第一线工作的医生往往没有药品开发公司那么兴奋。尽管截至2019年,有超过2000种免疫疗法处于试验或临床前阶段,但这种数量的激增产生了一个新问题:市场上并没有足够的空间来容纳所有这些疗法,这股投资热潮可能再次变成泡沫。此外,免疫疗法的价格是天文数字:最知名的疗法通常要花费数十万美元。诺华制药集团的CAR-T治疗成本为每位患者47.5万美元;在中短期内,它能否成为一种广泛的治疗方法还有待商榷。的确,免疫疗法意义重大,是一场对癌症的进攻,也是医学的前沿。但是,如果假装没有问题,忽视开发过程中的磨耗,我们就无法认识到当今的医学突破会如何发生。

癌症免疫疗法的出现确实很鼓舞人心,受到了广泛欢迎。但这并不违背巴斯德的模式,而是描述了这种模式;这也不是“如何取得突破的问题”的例外,而是其中的一部分。

在过去的两个世纪里,医疗和公共卫生领域取得了无与伦比的进步,我们要对奇迹保持期待。然而,悄悄地,这些奇迹开始变得越来越具有挑战性。这并不是在诋毁巴斯德这样的人物,或者他们所面临的极端困难。毕竟,在面对无知、资源匮乏、工具简陋和缺乏理论指导的情况下,他可以说比以前和以后的任何人都走得更远、更快。这正是问题的关键。在今天世界的某个地方,还有另一个巴斯德;可能是很多很多的巴斯德。但是,尽管他们拥有更好的条件、更大的团队、更多的知识和更先进的工具,但很难想象他们单独就能产生同样的影响。

爱隆定律绝不是孤例。在我们所处的世界,此前遗留的问题和新产生的问题都更加严重。在某种程度上,人们的努力遇到了如何取得突破的问题;对于伟大的新思想,尽管实现的能力有所提升,但它们尚未出现。

似乎,一个充满伟大思想的未来并不是必然会到来的。(任天)

作者:佚名